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'''Resumen:''' 

El trastorno depresivo mayor (MDD) es la carga de enfermedad no fatal más común en todo el mundo. Se ha informado que la inflamación sistémica crónica de bajo grado está asociada con la progresión de MDD al afectar la neurotransmisión monoaminérgica y glutamatérgica. Sin embargo, aún no está claro si varias citocinas proinflamatorias están anormalmente elevadas antes del primer episodio de depresión. 

Aquí, evaluamos a 184 pacientes adolescentes que estaban experimentando su primer episodio de trastorno depresivo, y se incluyó el mismo número de individuos sanos como controles. Probamos los niveles séricos de proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-hs), factor de necrosis tumoral-a (TNF-a), IgE, 14 tipos diferentes de IgG específica de antígeno alimentario, histamina, homocisteína, unión al calcio S100 proteína B y diamina oxidasa. No pudimos encontrar diferencias significativas en los niveles séricos de hs-CRP o TNF-a entre los dos grupos. Sin embargo, el nivel de histamina de los pacientes (12,35 lM) fue significativamente mayor que el de los controles (9,73 lM, P <0,001, prueba U de Mann-Whitney). Además, también se encontraron tasas positivas de IgG específicas de antígeno alimentario en suero significativamente más altas en el grupo de pacientes. Además, más del 80% de los pacientes exhibieron intolerancia alimentaria prolongada con niveles elevados de histamina sérica, lo que condujo a una hipermedibilidad de la barrera hematoencefálica, que anteriormente se había implicado en la patogénesis de MDD.

Por lo tanto, los niveles altos y prolongados de histamina en suero podrían ser un factor de riesgo para los trastornos depresivos, y la liberación de antihistamínicos podría representar una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento de la depresión. Palabras clave: trastorno depresivo mayor; Barrera hematoencefálica; Histamina; Reacción de hipersensibilidad; Inflamación↵Introducción

El trastorno depresivo mayor (MDD) es un tipo de enfermedad mental que afectó aproximadamente a 216 millones de personas (el 3% de la población mundial) en 2015 y se proyecta que tendrá la segunda carga mundial de enfermedad más alta en todos grupos de edad y sexos para 2020 [1]. La evidencia actual sugiere que muchos factores están involucrados en la fisiopatología de MDD, incluyendo la herencia, los neurotransmisores, la inmunidad, la oxidación y el sistema inflamatorio [2,3]. Sin embargo, el mecanismo patológico de MDD aún no está claro. En el campo de la neuroquímica, la hipótesis más aceptada de MDD es la falta de neurotransmisores de monoamina, especialmente neurotransmisores de 5-hidroxitriptamina (5-HT) [4]. Hallazgos previos han demostrado que al menos algunos subtipos de depresión están asociados con inflamación sistémica crónica de bajo grado en adultos [5,6]. Los niveles de marcadores inflamatorios séricos aumentan en algunos pacientes adultos con MDD. Por ejemplo, el nivel de proteína C reactiva (PCR), que refleja el estado de inflamación sistémica, está elevado en el suero de al menos 30% de MDD pacientes [7,8]. Los niveles séricos de citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral-a (TNF-a), también son más altos en pacientes con depresión que en aquellos sin depresión o ansiedad [9-11].

Enfermedades relacionadas con la inflamación crónica, como las enfermedades cardiovasculares, 

AUG 2019

La reacción de hipersensibilidad mediada por IgG específica para el antígeno alimentario crónico como factor de riesgo para el trastorno depresivo adolescente

'''AUTORES:''' 

Ran Tao1, #, *, a, Zhicheng Fu2, #, b, Lijun Xiao1, #, c

1 Departamento de Medicina Psicológica, El Séptimo Centro Médico del Hospital General Chino PLA, Beijing 100700, China; 2 Departamento de Nutrición de oligoelementos, Instituto Nacional de Nutrición y Salud, Centro Chino de Enfermedades; Control y Prevención, Beijing 100050, China; * Autor correspondiente. (Tao R); # Contribución igual. un ORCID :icsoft0002-6206-1744; b ORCID :icsoft0001-8337-3790; c ORCID :icsoft0002-4163-5411.

PUBLICADO EL: agosto de 2019 las enfermedades inflamatorias intestinales y las enfermedades reumatoides están asociadas con un alto riesgo de MDD [12,13] .

Muchos estudios previos han indicado que las citocinas proinflamatorias pueden alterar El metabolismo del neurotransmisor afecta la transmisión neuronal [14-16] y eventualmente desencadena los síntomas psiquiátricos correspondientes. Estos estudios han establecido un vínculo entre la depresión y la inflamación. Sin embargo, el papel de la inflamación en la aparición y el desarrollo de la depresión aún no está claro, principalmente porque los estudios existentes se han realizado en pacientes adultos y muchos factores, como enfermedades crónicas, adicción a sustancias o entorno social, pueden interferir con los puntos finales observados. Se ha informado que la depresión en adultos a menudo surge de la depresión adolescente, por lo que el estudio de la depresión adolescente puede reflejar los mecanismos iniciales del desarrollo de MDD [17]. Es necesario determinar si existe una relación causal entre la inflamación sistémica y el trastorno depresivo al incluir a los pacientes depresivos adolescentes como sujetos. Además de la inflamación, la barrera hematoencefálica (BBB) también está estrechamente asociada con MDD y otras enfermedades mentales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson [18-20]. El BBB es una barrera semipermeable altamente selectiva, formada por conexiones cercanas de células endoteliales vasculares especiales.

El BBB es la principal barrera del sistema nervioso central (SNC) y previene la entrada de sustancias activas del sistema de circulación periférica [21]. La alta permeabilidad del BBB puede causar la entrada de algunos factores de riesgo, como toxinas, sustancias patógenas y citocinas proinflamatorias del sistema de circulación periférica. Se ha confirmado que la afluencia de estos factores provoca la inflamación de las neuronas en el cerebro, perturbando el metabolismo y la función de los neurotransmisores [19]. Por lo tanto, en la etapa temprana de los trastornos depresivos, la identificación de los factores que inducen la alta permeabilidad del BBB sería útil para determinar si la fuga de BBB está relacionada con el inicio de la depresión. Se ha demostrado que la histamina es uno de los principales factores que induce una alta permeabilidad BBB [18]. Por lo tanto, nuestro presente estudio se centra en la histamina y los factores relacionados que afectan el metabolismo de la histamina (IgG e IgE) y sus efectos sobre las sustancias de metabolismo celular. Resultados. En este estudio, reclutamos pacientes depresivos adolescentes con los sujetos sanos de la misma edad como control. Los criterios de inclusión para la inclusión de sujetos se describieron en la sección Materiales y métodos. El grupo de pacientes con trastorno depresivo adolescente (PAD) consistió en 184 pacientes con depresión moderada, incluidos 114 hombres y 70 mujeres, con una edad promedio de 17.2 ± 1.76 años. El grupo control de estudiantes adolescentes normales (NAS) consistió en 184 estudiantes, incluidos 105 hombres y 79 mujeres, con una edad promedio de 17.4 ± 1.58 años. No hubo diferencias significativas en el sexo y la edad entre el paciente y los grupos de control (P> 0.05, prueba de Chi-cuadrado). • Se encontraron niveles más altos de histamina en suero en el grupo de ADP. La histamina es un tipo de compuesto orgánico que contiene nitrógeno que participa en la respuesta inmune. Los receptores de histamina, incluidos H1, H2 y H3, se expresan en el SNC. Estos receptores están involucrados en la liberación de acetilcolina, noradrenalina, 5-HT y otros neurotransmisores [22]. Algunos estudios han demostrado que se encuentran altos niveles de histamina en el líquido cefalorraquídeo y el parénquima cerebral de individuos con diversas enfermedades neurodegenerativas [23-25].

Sin embargo, estos estudios no confirmaron el nivel general de histamina. Comparamos los niveles séricos de histamina entre el grupo ADP y el grupo NAS. Entre los 184 pacientes, las concentraciones promedio de histamina en el grupo ADP y el grupo NAS fueron 12.35 (11.11, 13.42) ng / ml y 9.73 (9.16, 10.6) ng / ml, respectivamente (P <0.001, prueba U de Mann-Whitney ) (Figura 1A). Para determinar si el nivel elevado de histamina en suero se asoció con una vía anormal de degradación de la histamina, examinamos el nivel de la enzima metabolizadora de la histamina diamina oxidasa (DAO) en estos dos grupos, y no se encontraron diferencias significativas. Las concentraciones medias de DAO fueron 209.24 (169.50, 231.91) pg / ml y 193.64 (172.45, 225.12) pg / ml para los grupos ADP y NAS, respectivamente (P = 0.117) (Figura 1B). Estos resultados indican que el El nivel elevado de histamina en suero no es el resultado de un trastorno metabólico relacionado con la histamina, lo que sugiere que la histamina puede estar involucrada en el proceso patogénico del trastorno depresivo adolescente. Nota: Los niveles séricos de histamina (A) y DAO (B) se cuantificaron en tanto los grupos ADP como NAS. Los datos se muestran como mediana (separación del cuartil) [M (P25, P75)] (N = 184). Los valores de P se determinaron mediante la prueba U de Mann-Whitney y las diferencias con P <0.05 se consideran significativas. DAO, diamina oxidasa; ADP, paciente con trastorno depresivo en adolescentes; NAS, estudiante adolescente normal. • El grupo ADP exhibió una tasa positiva más alta de IgE e IgG específica para el antígeno alimentario La histamina se almacena principalmente en labrocitos y basófilos, y se libera cuando la IgE unida a los alergenos interactúa con los receptores de IgE en los labrocitos y basófilos. Un estudio reciente muestra que, además de los receptores de IgE, los receptores de IgG también se expresan en la superficie de los labrocitos y los basófilos [26,27]. Además, en estudios con animales, también se ha demostrado que los complejos inmunes de IgG unidos a antígenos inducen altos niveles de histamina en suero [28]. Para investigar si los niveles altos de histaminas en suero son causados por IgE o IgG, examinamos el nivel de IgE y 14 tipos de IgG específica de antígeno alimentario en muestras de suero de los dos grupos (Tabla 1). Entre los 184 pacientes en el grupo de ADP, 66 (35.87%) pacientes tenían IgE alta (> 100 KU / l), mientras que el número correspondiente es 42 (22.83%) en el grupo NAS (P <0.001, prueba de Chi-cuadrado) . Las concentraciones promedio de IgE de los grupos ADP y NAS fueron 49.80 (10.00, 413.98) KU / ly 31.63 (10.00, 88.50) KU / l (P <0.001, prueba U de Mann-Whitney), respectivamente. La alta tasa positiva de IgE en el grupo de ADP sugiere que la hipersensibilidad de tipo I mediada por IgE puede estar involucrada en el nivel elevado de histamina sérica en pacientes adolescentes con depresión.

La tasa positiva de IgG específica de antígeno alimentario fue del 89,67% (165/184) en el grupo de ADP y del 13,04% (24/184) en el grupo de NAS (P <0,001, prueba de Chi-cuadrado; Tabla 1). Todos los 14 tipos de alimentos examinados en este estudio son comúnmente consumidos por los chinos. El contacto crónico con estos antígenos alimentarios podría inducir un mayor estado de reacción de hipersensibilidad de tipo III mediada por IgG anti-gen específico de los alimentos en el grupo ADP. En general, la tasa positiva de IgG específica de antígeno alimentario fue mayor en el grupo de ADP, lo que sugiere que la hipersensibilidad de tipo III mediada por IgG puede ser principalmente responsable del nivel elevado de his-tamina en suero en pacientes adolescentes con depresión. ↵Nota: ↵Los sujetos con niveles de IgE en suero superiores a 100 KU / l se consideran niveles altos de IgE, mientras que los sujetos con niveles de IgG en suero superiores a 50 KU / l se consideran positivos para el antígeno alimentario específica de IgG. Los valores de P se determinaron mediante la prueba de Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fish-er y las diferencias con P <0.05 se consideran significativas. ADP, paciente con trastorno depresivo adolescente; NAS, estudiante adolescente normal. IQR, rango intercuartil; IgE, inmunoglobulina E.↵AUG 2019

Figura 1.[[Archivo:Jku,5.jpg|izquierda|sinmarco|438x438px]]
Los pacientes adolescentes con trastorno depresivo tienen niveles de histamina en suero significativamente elevados 

• Los niveles séricos de S100B fueron más altos en el grupo ADP  

Normalmente, la histamina no pasa a través del BBB, sin embargo, el alto nivel de histamina sérica a largo plazo se ha confirmado que causa una alta permeabilidad de la BBB [18]. El hallazgo de que el nivel de histamina en suero fue mayor en el grupo de ADP nos llevó a determinar si el nivel elevado de histamina en suero en el grupo de ADP está asociado con una fuga de BBB. La proteína B de unión al calcio S100 (S100B), que se expresa principalmente en los astrocitos del SNC, se ha considerado un biomarcador de fuga de BBB. Por lo tanto, medimos el nivel de suero S100B en estos dos grupos. Encontramos que la concentración promedio de suero S100B en el grupo ADP [901.97 (713.84, 1039.07) ng / l] fue significativamente mayor que la del grupo NAS [725.17 (691.17, 786.37) ng / l] (P <0.001, Mann –Prueba U de Whitney) (Figura 2). Por lo tanto, la mayor permeabilidad BBB en el grupo ADP probablemente se atribuye al nivel elevado de histamina en suero.  

'''Nota''':  

Los niveles séricos de S100B se cuantificaron en los grupos ADP y NAS. Los datos se muestran como mediana (separación del cuartil) [M (P25, P75)] (N = 184). Los valores de P se determinaron usando la prueba U de Mann-Whitney y las diferencias con P <0.05 se consideran significativas. S100B, S100 proteína de unión a calcio B. 

• Se detectaron niveles más altos de homocisteína en el grupo ADP La homocisteína es un aminoácido que contiene azufre, que se ve afectado principalmente por la deficiencia nutricional debido a una menor ingesta de vitamina B y una peor absorción intestinal. El metabolismo de la homocisteína requiere la participación de vitamina B6, vitamina B12, ácido fólico y otras sustancias [29]. Si un individuo es deficiente en el `` AGO 2019 <nowiki>''</nowiki> Tabla 1. Niveles de IgE en suero y antígeno específico de antígeno alimentario en los grupos ADP y NAS NAS Figura 2. 
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Los pacientes adolescentes con trastorno depresivo tienen niveles de S100B en suero significativamente más altos que las sustancias anteriores, la concentración de homocisteína en la sangre aumentaría [30]. Encontramos que la concentración promedio de homocisteína en el grupo ADP [24.00 (18.5, 28.45) lM] fue significativamente mayor que en el grupo NAS [9.55 (7.45, 11.53) lM] (P <0.001, prueba U de Mann-Whitney) (Figura 3). Estos datos sugieren que el aumento en la concentración de homocisteína puede deberse a la absorción intestinal reducida causada por la hipersensibilidad mediada por la IgG crónica específica para el antígeno alimentario y, en consecuencia, la deficiencia de vitamina B. Nota: Los niveles séricos de homocisteína se cuantificaron tanto en el ADP como en el ADP. Grupos NAS. Los datos se muestran como mediana (separación del cuartil) [M (P25, P75)] (N = 184). 

Los valores de P se determinaron utilizando la prueba U de Mann-Whitney y las diferencias con P <0.05 se consideran significativas. • No hubo diferencias significativas en los marcadores de inflamación 

sistémica entre los grupos de ADP y NAS. Los estudios clínicos han informado que la inflamación sistémica juega un papel importante en la aparición y el desarrollo de la depresión [5,6]. Para determinar si la inflamación sistémica crónica juega un papel en la patogénesis de la depresión, comparamos los niveles séricos de biomarcadores de inflamación sistémica, es decir, proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-hs) y factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) , entre estos dos grupos. Encontramos que 37/184 (20.11%) y 34/184 (18.48%) de los participantes tenían PCR-hs a una concentración> 1 mg / l, con concentraciones promedio de 0.50 (0.30, 0.84) mg / tierra 0.41 (0.32 , 0.84) mg / l (P = 0.321, prueba U de Mann-Whitney) en los grupos ADP y NAS, respectivamente. Con respecto al TNF-a, 36/184 de los pacientes en el grupo ADP y 39/184 de los controles sanos en el grupo NAS tenían un nivel elevado (> 8.1 pg / ml), con concentraciones promedio de 6.5 (5.7, 7.6) pg / ml y 6.35 (5.3, 8.0) pg / ml, respectivamente (P = 0.408, prueba U de Mann-Whitney) (Figura 4). 

Por lo tanto, no observamos diferencias significativas en las concentraciones de los dos biomarcadores antes mencionados entre los grupos ADP y NAS, lo que sugiere que la patogénesis de la depresión puede no atribuirse a la inflamación sistémica. Nota: niveles séricos de hs- CRP (A) y TNF-a (B) se cuantificaron en los grupos ADP y NAS. Los datos se muestran como mediana (separación del cuartil) [M (P25, P75)] (N = 184). Los valores de P se determinaron usando la prueba U de Mann-Whitney y las diferencias con P <0.05 se consideran significativas. hs-CRP, proteína C-reactiva de alta sensibilidad; TNF-a, factor de necrosis tumoral-a. AGOSTO DE 2019 Figura 3.
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Los pacientes adolescentes con trastorno depresivo tienen niveles de homocisteína en suero significativamente elevados. 

Figura 4 Los pacientes adolescentes con trastorno depresivo y los estudiantes adolescentes normales tienen niveles comparables de marcadores de inflamación en suero 

==== Discussion ====
Aunque la inflamación sistemática crónica de bajo grado se ha implicado en la progresión de algunos subtipos de depresión en adultos [5,6], su asociación con el primero -episodio adolescente depresión todavía es en gran parte desconocido. En este estudio, reclutamos una cohorte de 184 pacientes adolescentes con depresión y el mismo número de controles sanos con edades similares para investigar la posible etiología de la depresión adolescente. Curiosamente, no encontramos ninguna diferencia significativa en los niveles de marcadores inflamatorios hs-CRP o TNF-a entre el paciente y los grupos de control. Sin embargo, se demostraron niveles séricos significativamente más altos de histamina, S100B y homocisteína, así como una mayor tasa positiva de IgG sérica específica para alimentos, en el grupo de pacientes en comparación con el grupo control. Un nivel más alto de histamina sugiere una hipersensibilidad mediada por IgG específica de antígeno alimentario, que junto con los niveles mejorados de S100B indica que la fuga de BBB puede desempeñar un papel potencial en la aparición y el desarrollo de la depresión adolescente. 

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Por lo tanto, el concepto de hipersensibilidad o intolerancia alimentaria mediada por IgG específica de antígeno alimentario crónico, en lugar de la inflamación crónica de bajo grado, debe reconocerse o enfatizarse en el patógeno de la depresión adolescente. Un aumento en el nivel de histamina en suero Se ha demostrado que conduce a una mayor permeabilidad BBB [18], que también se refleja en el aumento del nivel de S100B, incluso sin daño cerebral [28, 30]. La histamina normalmente no puede pasar a través de BBB, sin embargo, el aumento inducido por histamina en la permeabilidad de BBB podría, a su vez, promover la entrada de histamina en el SNC. Este concepto está respaldado por informes anteriores que demuestran niveles más altos de histamina en el líquido cefalorraquídeo y el parénquima cerebral de individuos con diversas enfermedades neurodegenerativas [4–6] .

Además, la histamina puede aumentar la producción de algunas citocinas proinflamatorias, incluido el TNF-a, óxido nítrico (NO) y especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que conduce a la disfunción potencial de la membrana mitocondrial [31]. Según estos estudios y nuestros hallazgos, es razonable postular que los niveles más altos de histamina en sangre están estrechamente asociados con el inicio de la depresión adolescente. El desarrollo de la inflamación de la neuroína podría explicarse a través de varios mecanismos. 

Primero, la tasa positiva significativamente mayor de IgG específica de antígeno alimentario encontrada en el grupo de pacientes sugiere una mayor capacidad de los antígenos alimentarios para ingresar a la circulación sistémica y formar un complejo inmune con IgG específica de antígeno alimentario. Si bien los grandes complejos se pueden eliminar fácilmente con macrófagos, los pequeños son muy difíciles de eliminar [32]. Por lo tanto, estos pequeños complejos ingresan fácilmente al SNC, desencadenando neuroinflamación, o precipitan y se depositan en vasos sanguíneos, articulaciones, glomérulos y otros tejidos, causando daño tisular, inflamación y anomalías metabólicas [33]. Alguna evidencia ha demostrado que la alta permeabilidad y la disfunción neurovascular del BBB están estrechamente relacionadas con MDD [19]. En segundo lugar, la alta permeabilidad de la pared intestinal causada por la reacción de hipersensibilidad mediada por IgG específica de antígeno alimentario puede hacer que las endotoxinas de las bacterias Gram negativas intestinales entren en la circulación sistémica y el SNC en condiciones de alta permeabilidad BBB, y este proceso puede conducir a neuroinflamación cerebral local [3].

En tercer lugar, los niveles séricos más altos de homocisteína pueden interactuar con el receptor de N-metil-D-aspartato para producir radicales libres que inducen neurotoxicidad [30]. Además, nuestro estudio anterior reveló niveles elevados de ácido úrico en suero en pacientes adolescentes con depresión [34]. 

Todos estos factores pueden ingresar al SNC y causar daño celular y respuesta inflamatoria a través del estrés oxidativo mejorado bajo la condición de alta permeabilidad BBB. Además, una vez que estos factores ingresan al SNC a través del BBB altamente permeable, estimulan los astrocitos y la microglia para producir citocinas proinflamatorias. Estas citocinas proinflamatorias afectan los procesos metabólicos de ciertos neurotransmisores, como la 5-HT y la dopamina, lo que afecta la transmisión neuronal. Enfocarse en los pacientes con depresión del primer episodio para explorar la etiología de la depresión adolescente tiene la ventaja de centrarse en pacientes adultos con trastornos depresivos. porque muchos factores, como las enfermedades crónicas, la adicción a sustancias y el entorno social, pueden interferir con los resultados clínicos. La cohorte que se evaluó en nuestro estudio actual incluyó solo estudiantes de 14 a 20 años con entornos sociales similares y también exclusión de Cualquier enfermedad crónica. Todos los pacientes fueron diagnosticados por primera vez sin recibir ningún tratamiento antidepresivo antes del estudio clínico. Por lo tanto, nuestros hallazgos deben reflejar con precisión los cambios tempranos en los marcadores biológicos relacionados con la depresión. Más importante aún, nuestros hallazgos sugieren que la patogénesis de la depresión adolescente es diferente de la de la depresión adulta, con la inflamación sistémica jugando un papel en el proceso de la enfermedad. Por lo tanto, nuestros resultados pueden sugerir una manifestación específica de la etapa evidenciada por el aumento del nivel de ácido úrico en suero encontrado en adolescentes con depresión en nuestro informe anterior [34]. “Además, la depresión en adultos a menudo se origina desde el inicio de la depresión adolescente [17]”. 

==== Conclusión: ====
Según nuestros estudios, creemos que la depresión adolescente puede ser el resultado de trastornos inmunes, trastornos metabólicos y desequilibrios nutricionales. Estos hallazgos sugieren que bloquear la hipersensibilidad mediada por IgG específica de antígeno alimentario puede ser un nuevo mecanismo para el tratamiento de MDD. Por lo tanto, evitar los alimentos que inducen alergias y usar medicamentos antihistamínicos puede ser la dirección futura del tratamiento de la depresión adolescente, y estos métodos se han incluido en nuestro plan de investigación futuro. En segundo lugar, la detección de IgG, IgE, histamina y otros indicadores proporcionaría una nueva base objetiva para el diagnóstico precoz de la depresión, y también proporcionaría una base confiable para la evaluación del tratamiento de la depresión. Finalmente, además del MDD, otras enfermedades del SNC como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la epilepsia también están asociadas con una mayor permeabilidad BBB.

Por lo tanto, concluimos que la hipersensibilidad mediada por IgG específica de antígeno alimentario a largo plazo también puede estar asociada con la patogenia de estas enfermedades del SNC, y este tema sigue siendo digno de nuevas investigaciones. Materiales y métodos Información del sujeto Paciente inscripción para el grupo ADP↵ La inscripción de pacientes fue realizada por un médico jefe, un médico tratante y dos residentes del Departamento de Medicina de Adicciones, el Séptimo Centro Médico del Hospital General del Ejército Popular de Liberación (PLAGH). Los pacientes visitaron por primera vez el Departamento desde febrero de 2015 hasta diciembre de 2016 desde toda China. Los criterios de inclusión para la inscripción de pacientes son los siguientes. (1) Los pacientes cumplieron los criterios de diagnóstico para la depresión de acuerdo con el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, volumen 5 (DSM-5). (2) Los pacientes tenían una puntuación HAMD-17 que oscilaba entre 17 y 24. (3) Los pacientes tenían entre 14 y 20 años. (4) Los pacientes no fueron tratados con ninguna droga psicotrópica. (5) Los pacientes estaban libres de sistema inmune, hígado, riñón, gota u otras enfermedades físicas. (6) Los pacientes tenían niveles normales de nitrógeno ureico en sangre y creatinina. La inscripción de control para el grupo NAS

La inscripción de control la completó un psiquiatra y dos residentes del Departamento de Medicina de Adicciones, el Séptimo Centro Médico del PLAGH. Los controles sanos fueron los estudiantes de secundaria de Beijing que acudieron al hospital para un chequeo médico desde febrero de 2015 hasta diciembre de 2016. Los exámenes físicos indicaron que estos estudiantes estaban sanos. Además, estos estudiantes no tenían ningún trastorno mental basado en un examen psiquiátrico realizado por el psiquiatra asistente. Tanto los pacientes como las personas de control respondieron el cuestionario HAMD-17 y leyeron y firmaron el formulario de consentimiento informado que fue revisado y aprobado por el Comité de Revisión Ética del Séptimo Centro Médico, PLAGH. 

==== '''Recolección de muestras de sangre''' ====
Se recolectaron muestras de sangre del grupo de pacientes. por el Departamento de Adicción

Medicine, el Séptimo Centro Médico de PLAGH dentro de los 3 días posteriores al ingreso del paciente, mientras que las muestras de sangre del grupo de control se recogieron el día del chequeo médico . Todos los sujetos tenían prohibido fumar, beber o usar varias drogas tres días antes de la prueba y consumían una dieta ligera. Para cada sujeto, se recogieron 4 ml de muestras de sangre en ayunas por la mañana en tubos de recolección de sangre y se aglutinaron a temperatura ambiente. El suero se centrifugó a 3000 rpm durante 10 minutos a 4 ° C y el sobrenadante resultante se almacenó a –20 ° C o –80 ° C antes de su uso. Análisis bioquímicos Todas las muestras de sangre se enviaron al Centro de examen médico de Di'an ( Beijing, China) para la prueba. Medición de las concentraciones de CRP (hs-CRP), IgE y TNF-a. Se adoptó una técnica de emulsión y electroquimioluminiscencia para la medición de CRP e IgE utilizando los módulos c701 y e602, respectivamente. En un analizador bioquímico automático (Nº de catálogo Co-bas8000; Roche, Alemania), con los reactivos originales correspondientes (Nº de catálogo 05950864190 [35] y 04827031190 [36]), respectivamente.

La concentración de TNF-a se midió por ciento de quimioluminiscencia en un sistema de inmunoensayo (Immulite1000, número de catálogo 04827031190; Siemens) [35]. "Medición de las concentraciones de IgG específicas de antígeno alimentario" Se usó un ensayo ELISA para determinar simultáneamente los niveles de 14 anticuerpos IgG específicos para alimentos en las muestras de suero obtenidas de todos los sujetos, siguiendo las instrucciones del fabricante (Catálogo Nº 7194; Biomerica; Irvine, CA) [36]. Los anticuerpos IgG específicos para alimentos probados incluyen leche, carne de res, pollo, cerdo, bacalao, maíz, arroz, cangrejo, clara de huevo / yema de huevo, camarones, soja, tomate, champiñones y trigo. Medición de homocisteína, histamina, S100B y Concentraciones de DAO: se usó un ensayo de ciclo enzimático para medir la homocisteína en un analizador bioquímico automático (Nº de catálogo Cobas8000; Roche, Alemania) utilizando el módulo c701 y el reactivo original correspondiente (Nº de catálogo C0805) [37]. La concentración de histamina, S100B y DAO se midió mediante ELISA, ELISA sándwich de doble anticuerpo y micrométodo usando el kit de reactivos de Novus Biologicals (N ° catálogo NBP2-62860), R&D Systems (N ° catálogo DY1820-05) y Shanghai Yubo Biotechnology (No. de catálogo YB-DAO-Hu), respectivamente. Todos los ensayos se midieron en un lector de microplacas A0018T (Thermo-Fisher Scientific, EE. UU.) Siguiendo las instrucciones de los proveedores de reactivos [38,39]. Análisis estadístico Los datos se presentaron como números y porcentajes para variables categóricas, mientras que los datos continuos de normalidad la distribución se expresó como media ± desviación estándar (DE) y los datos continuos de distribución no normal se expresaron como mediana (separación del cuartil) [M (P25, P75)], y se usó la prueba U de Mann-Whitney para la comparación entre grupos. La diferencia entre grupos se comparó mediante la prueba de Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher para variables categóricas (género, distribución de pacientes positivos para TNF-a, hs-CRP, IgE e IgG específica de antígeno alimentario). Todos los análisis estadísticos se realizaron con GraphPad Prism 6.0 (GraphPad Software, San Diego, CA), donde P <0.05 se consideró estadísticamente significativo. Contribuciones de los autores. RT concibió la idea y diseñó el proyecto. ZF y LX analizaron los datos. ZF y LX redactaron el manuscrito. Todos los autores editaron el manuscrito, leyeron y aprobaron el manuscrito final. 

==== '''Compromiso de intereses''' ====
Los autores declaran no tener conflictos de interés. 

==== '''Agradecimientos''' ====
Este estudio fue apoyado por la Base de Desarrollo Psicológico Juvenil en China. Estamos muy agradecidos por la asistencia de varias partes. 

Nos gustaría agradecer a Jie Liu y Shuyan Zhang por realizar los análisis de muestras biológicas. También nos gustaría agradecer al profesor Hong An y Xinjie Yang por su ayuda con la edición del idioma inglés. AGOSTO DE 2019 Referencias [1] Enfermedad GBD, Lesión I, Prevalencia C. Incidencia, prevalencia y años globales, regionales y nacionales vivió con discapacidad por 310 enfermedades y lesiones, 1990–2015: un análisis sistemático para el Global Burden of Disease Study 2015. Lancet 2016; 388: 1545–602.

[2] Chirita AL, Gheorman V, Bondari D, Rogoveanu I. Comprensión actual de la neurobiología del trastorno depresivo mayor. Rom J Morphol Embryol 2015; 56: 651–8.

[3] Gomes C, Martinho FC, Barbosa DS, An-tunes LS, Povoa HCC, Baltus THL, et al. Los niveles de endotoxina en el conducto radicular aumentados se asocian con periodontitis apical crónica, estrés oxidativo y nitrosativo aumentado, depresión mayor, gravedad de la depresión y una calidad de vida baja. Mol Neurobiol 2018; 55: 2814–27.

[4] Mahar I, Bambico FR, Mechawar N, Nobrega JN. El estrés, la serotonina y la neuogénesis del hipocampo en relación con la depresión y los efectos antidepresivos.

Neurosci Biobe-hav Rev 2014; 38: 173–92.

[5] Druzhkova T, Pochigaeva K, Yakovlev A, Kazimirova E, Grishkina M, Chepelev A, et al. Respuesta de estrés agudo a una tarea cognitiva en pacientes con trastorno depresivo mayor: biomarcadores metabólicos y proinflamatorios potenciales. Metab Brain Dis 2019; 34: 621–9.

[6] Gencer F, Yildiran H, Erten Y. Asociación de puntuación de inflamación de desnutrición con parámetros antropométricos, depresión y calidad de vida en pacientes en hemodiálisis. J Am Coll Nutr 2018: 1–6.

[7] Howren MB, Lamkin DM, Suls J. Asociaciones de depresión con proteína C reactiva, IL-1 e IL-6: un metanálisis. Psychosom Med 2009; 71: 171–86.

[8] Haapakoski R, Mathieu J, Ebmeier KP, Aleni-us H, Kivimaki M. Metanálisis acumulativo de interleuquinas 6 y 1beta, factor de necrosis tumoral alfa y proteína C reactiva en pacientes con enfermedad mayor desorden depresivo. Brain Behav Immun 2015; 49: 206–15. 

[9] Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, Liu H, Sham L, Reim EK, et al. Un metaanálisis de citocinas en la depresión mayor. Biol Psychiatry 2010; 67: 446–57.

[10] Hiles SA, Baker AL, de Malmanche T, Attia J. Un metaanálisis de las diferencias en IL-6 e IL-10 entre personas con y sin depresión: explorando las causas de heteroge- neidad Brain Behav Immun 2012; 26: 1180–8.

[11] D’Mello C, Swain MG. Vías de comunicación inmune al cerebro en enfermedades asociadas a la inflamación y depresión. Curr Top Behav Neurosci 2017; 31: 73–94.

[12] Calder PC. Ácidos grasos poliinsaturados n-3, inflamación y enfermedades inflamatorias. Am J Clin Nutr 2006; 83: 1505S – 19S.

[13] Barton GM. Una respuesta calculada: control de la inflamación por el sistema inmune innato. J Clin Invest 2008; 118: 413–20.

[14] Anisman H, Merali Z. Citocinas, estrés y enfermedad depresiva. Brain Behav Immun 2002; 16: 513–24.

[15] Camacho-Arroyo I, López-Griego L, Morales-Montor J. El papel de las citocinas en la regulación de la neurotransmisión. NeuroImmuno Modulation 2009; 16: 1–12.

[16] Haroon E, Miller AH. Efectos de la inflamación sobre el glutamato cerebral en la depresión: consideraciones mecanicistas e implicaciones del tratamiento. Curr Top Behav Neurosci 2017; 31: 173–98.

[17] Birmaher B, Williamson DE, Dahl RE, Axel-son DA, Kaufman J, Dorn LD, et al. Presentación clínica y curso de la depresión en la juventud: ¿el inicio en la infancia difiere del inicio en la adolescencia? J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004; 43: 63–70.

[18] Sedeyn JC, Wu H, Hobbs RD, Levin EC, Nagele RG, Venkatara man V. La histamina induce la ruptura de la barrera hematoencefálica similar a la enfermedad de Alzheimer y las respuestas celulares locales en cultivos organotípicos de cerebro de ratón . Biomed Res Int 2015; 2015 937148.

[19] Najjar S, Pearlman DM, Devinsky O, Najjar A, Zagzag D. La disfunción de la unidad neurovascular con hiperpermeabilidad de la barrera hematoencefálica contribuye a la depresión mayor trastorno: una revisión de la evidencia clínica y experimental. J Neuroinflammation 2013; 10: 142.

[20] Pan Y, Nicolazzo JA. Impacto del envejecimiento, la enfermedad de Alz-heimer y la enfermedad de Parkinson en el transporte de la barrera hematoencefálica de los terapéuticos. Adv Drug Deliv Rev 2018; 135: 62–74.

[21] Daneman R, Prat A. La barrera hematoencefálica. Cold Spring Harb Perspect Biol 2015; 7 a020412.

[22] Panula P, Chazot PL, Cowart M, Gutzmer R, Leurs R, Liu WL, et al. Unión internacional de farmacología básica y clínica. XCVIII. Receptores his-tamine. Pharmacol Rev 2015; 67: 601–55.

[23] Fernández-Novoa L, Cacabelos R. Función de histamina en trastornos cerebrales.

Behav Brain Res 2001; 124: 213–33.

[24] Cacabelos R, Torrellas C, Fernández-Novoa L, López-Muñoz F. Histamina y biomarcadores inmunes en los trastornos del SNC. Mediadores In-flamm 2016; 2016: 1924603.

[25] Cacabelos R, Torrellas C, Fernández-Novoa L, Aliev G. Diafonía neuroinmune en trastornos del SNC: la conexión de histamina. Curr Pharm Des 2016; 22: 819–48.

[26] Moodley I, Mongar JL. Receptores de IgG en los mastocitos. Agentes Acciones 1981; 11: 77–83.

[27] Bruhns P. Propiedades de los receptores IgG de ratón y humanos y su contribución a los modelos de enfermedad. Blood 2012; 119: 5640–9. 

[28] Beutier H, Gillis CM, Iannascoli B, Godon O, Inglaterra P, Sibilano R, et al. Las subclases de IgG determinan las vías de anafilaxia en ratones. J Allergy Clin Immunol 2017; 139, 269–80 e7.

[29] Ao M, Tsuji H, Shide K, Kosaka Y, Noda A, Inagaki N, et al. Alta prevalencia de insuficiencia de vitamina B-12 en pacientes con enfermedad de Crohn. Asia Pac J Clin Nutr 2017; 26: 1076–81.

[30] Kamat PK, Kalani A, Givvimani S, Sathnur PB, Tyagi SC, Tyagi N. El sulfuro de hidrógeno atenúa la neurodegeneración y la disfunción neurovascular inducida por la homocisteína administrada por vía intracerebral en ratones. Neurociencia 2013; 252: 302–19.

[31] Rocha SM, Saraiva T, Cristovao AC, Ferreira R, Santos T, Esteves M, et al. La histamina induce la activación de la microglía y la toxicidad neuronal dopaminérgica a través de la activación del receptor H1. J Neuroinflammation 2016; 13: 137.

[32] Uzzaman A, Cho SH. Capítulo 28: clasificación de las reacciones de hipersensibilidad. Alergia Asma Proc 2012; 33 (33 Suppl 1): 96–9. 

[33] Kayano T, Ochiai S, Kiyono K, Yamamoto H, Nakajima S, Mochizuki T. Efectos de la irradiación con láser Er: YAG en dientes extraídos con humanos. Kokubyo Gakkai Zasshi 1989; 56: 381–92.

[34] Tao R, Li H. Nivel sérico elevado de ácido úrico en pacientes depresivos ad-olescentes. J Affect Disord 2015; 174: 464–6.

[35] Tully PJ, Baumeister H, Bengel J, Jenkins A, Januszewski A, Martin S, et al. La asociación longitudinal entre la inflamación y los síntomas depresivos incidentes en los hombres: los efectos de la PCR hs son independientes de la obesidad abdominal y las alteraciones metabólicas. Physiol Behav 2015; 139: 328–35.

[36] Simeonova D, Ivanovska M, Murdjeva M, Carvalho AF, Maes M. Reconociendo el intestino permeable como un objetivo trans-diagnóstico para los trastornos de neuroimunidad utilizando ensayos de química clínica e inmunología molecular. Curr Top Med Chem 2018; 18: 1641–55.

[37] Murphy MM, Scott JM, McPartlin JM, Fer-nandez-Ballart JD. La disminución relacionada con el embarazo en la homocisteína plasmática en ayunas no se explica por la suplementación con ácido fólico, la hemodilución o una disminución de la albúmina en un estudio longitudinal. Am J Clin Nutr 2002; 76: 614–9.

[38] Maier H, Helm S, Toto S, Moschny N, Sper-ling W, Hillemacher T, et al. Niveles de suero S100B, homocisteína, vitamina b12, ácido fólico y procalcitonina en remitentes a la terapia electroconvulsiva: un estudio piloto. Dis Markers 2018; 2018: 2358451.

[39] Rafiee Zadeh A, Falahatian M, Alsaheb-fosoul F. Niveles séricos de histamina y diamina oxidasa en la esclerosis múltiple. Am J Clin Exp Im-munol 2018; 7: 100–5. AGOSTO 2019↵54[[Archivo:Linea....jpg|centro|sinmarco|830x830px|vínculo=https://es.kfwiki.org/wiki/Archivo:Linea....jpg]]
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